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요오드: 감염에 맞서는 절대적인 힘
제목 요오드: 감염에 맞서는 절대적인 힘
작성자 요오드 연구소 (ip:)
  • 작성일 2020-02-04
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요오드: 감염에 맞서는 절대적인 힘

 

Mark B. Abelson, MD, CM, FRCSC

 

일반적 환자들이 쉽게 볼 수 있는 폴리비닐피롤리돈 요오드(포비돈 요오드)로 만들어진 어두운 주황색의 외과적 손세정제는 항균성 예방책이다. 하지만 이 흔한 고분자 콤플렉은 소독제로서의 가능성에 영향을 주는 흥미로운 화학적 성질과 비밀을 품는다. 이 기사에서 우리는 이 복합체의 숨겨진 면을 연구하고 감염을 방지하기 위해 어떤 방식으로 사용되어야 최대 효과를 볼 수 있는지 확인할 것이다.

 

할로겐족

순환 군내에서 모든 원소는 바깥쪽 전자의 비슷한 성질을 공유한다. 할로겐족(요오드가 구성원 중의 하나인)은 구성분자가 7개의 원자가 전자를 가지고 하나의 안정된 옥텟이 모자란다는 점에서 다른 원소족과 구별된다. 결과적으로, 주변의 분자에서 모자란 전자를 구하기 위해 생물학적 활동이 강한 교란물질의 역할을 한다. 이 고유하고 높은 전기 음성도는 할로겐이 자연에 하나의 원소로 존재하는 것을 방지하며 대부분의 할로겐은 할로겐 원소를 함유한 유기화합물 또는 이온 소금과 같은 2가의 분자 복합체로 존재한다. 요오드는 할로겐 족에서 아래쪽에 위치하며 할로겐 족의 아래로 갈수록 원자 반지름, 전자 껍질의 수와 전자구름의 크기가 커지므로 할로겐 기둥에서의 요오드의 위치는 반응도의 감소(하지만 강하다)와 생체적합성의 증가를 설명한다. 이런 원소의 원자가 전자는 핵에서 먼 곳에 거주하며 전기 음성도(결국 반응도)를 줄인다.

 

할로겐의 항균 능력은 그들의 반응도에 근원이 있다. 예를 들면, 불소는 부식성, 독성 가스이지만 줄었을 때 그 사용성이 증가한다. 불소에 의해 제공되는 충치 예방은 불소가 치아의 에나멜을 단단하게 만드는데 도움을 주면서 박테리아 대사를 중단시키기 때문이다. 다음 두 할로겐, 염소와 브롬은 표백 물질과 살균물질로 사용된다.

 

 요오드는 할로겐 중 반응도가 가장 낮고 가장 생물학적으로 호환이 잘되며 갑상선 호르몬 생산에 필수적인 원소이다. 다른 할로겐들과 마찬가지로 이온화되거나 혼합되지 않는 이상 자연에서 찾기 어렵다. 폴리바이닐피롤리돈(포비돈)은 요오드와 함께 물에서 안정성과 용해성이 높은 고분자 복합체를 형성한다. 자유 요오드는 포비돈 요오드 복합체로부터 나온다. 이 자유 요오드가 포비돈 요오드의 살균 활성을 제공한다. 시험관 분석은 역설적으로 낮은 농도의 용액이 더 높은 온도의 용액보다 더 효과적일 것이라고 제안한다. 이는 포비돈 고분자 자체의 수화작용과 고유한 나선형성을 감독하는 운동 요인으로 인해 낮은 농도의 용액이 더 높은 농도의 자유 요오드를 내보내기 때문으로 설명된다. 다수의 연구는 포비돈 요오드의 가장 영향력 높은 농도와 가장 좋은 방법을 찾기 위해 노력했지만 많은 변수와 임상적으로 막연한 결과들로 인해 방해받았다. 생화학자들이 포비돈 요오드의 활성을 풀어내기 위해 노력하고 있고 우리는 이 없어서는 안될 외과적 도구를 가장 훌륭하게 사용하는 방법을 알아내는 일을 해야 한다.

 

루골용액

요오드가 19세기전까지는 구별되지 않았지만 특히 해조류 같은 요오드를 포함하는 물질들의 향균력은 아주 오래 전부터 잘 알려졌었다. 아리스토텔레스의 문하생 테오 프라스토스는 햇볕으로 입은 화상으로부터 입은 상처에 해조류가 통증완화제로 사용될 수 있음을 설명했다. 요오드는 1811년 프랑스 나폴레옹 전쟁에 사용되었던 화약을 만들면서 처음 구별되었다. 10년 안에 요오드로 갑상선종을 치료하는 의학적 유용성이 발견되었다. 프랑스 의사 Jean Guillaume Auguste Lugol은 폐결핵 병변을 치료하기 위한 요오드 용액을 성공적으로 개발하였다.

 

그의 수용액, 강한 요오드 용액 USP XXIII은 아직도 다양하게 사용되고 있다: 세포염색, 소독, 수족관 보충물 등으로 사용된다.

 

향균물질로서 요오드는(요오드는 박테리아 세포벽을 관통한다) 세균 단백질 합성의 방해, 전자 이동의 방해, DNA 변성, 막 불안정과 관련되어 있다. 100년 이상 사용되면서 아마 넓은 작용기전 때문에 요오드의 내박테리아성 저항을 끌어내지 않았다: 요오드는 박테리아가 적응하기에 너무 많은 작용기전이 있을 것이다. 요오드는 세포의 전자전달 연쇄계를 독살한다. 세포가 세포 밖의 요오드와 접촉하지 않으면서 저항력을 증진시키는 방법이 있겠지만 그러한 변이를 상상하기는 어렵다. 그러한 저항력을 증진시키기 위해서 세포는 살아있는 생물체와는 관련 없는 영역으로 발달해야 할 것이다.

 

루골요오드 5%/요오드화칼륨 10% 용액은 자유 요오드 함량이 높아 매우 강하므로 착색과 독성에 주의해야 한다. 또한 강한 요오드 용액은 기분 나쁜 따가움과 피부 알레르기 반응을 일으킬 수 있기에 열린 상처에는 사용되면 안 된다. 2007년에 메탐페타민(각성제) 생산에 요오드 결정체를 사용하는 것은 매우 흔했다. 요오드 결정체와 강한 요오드 용액들은 마약 단속국에 의해 통제되었고 얼마만큼 판매되었는 지와 구매한 사람의 주소의 기록이 남겨져야 했다. 포비돈 요오드와 같은 요오드 용액은 요오드 복합체가 마약 제조를 위한 추출을 방해하므로 단속에서 면제된다.

 

효과의 최대화

요오드는 그램 양성과 그램 음성의 박테리아, 아메바, 홀씨, 균류, 원생동물문, 효모, MRSA3와 같은 약제 내성을 가지는 박테리아에 일관적이고 활동적으로 맞서는 유일한 물질이다. 그러므로 요오드의 부작용을 줄이고 향균력을 높이는 데 관심이 높다.

 

포비돈 요오드의 시험관 분석에 따르면 포비돈 요오드 용액을 희석하는 것은 놀랄만한 결과를 가져온다. 1:2부터 1:100 희석비율은 10% 용액보다 황색 포도상 구균과 chelonae를 더 빠르게 살균한다. 자유요오드의 약 0.1% 희석비율에 다다를 때까지 자유요오드 양이 증가한다. 그 뒤로 용액은 더 느린 살균 효과를 나타낸다.

 

안구에서의 사용

미국에서 수술준비 시에 사용되는 포비돈 요오드는 수술부위의 박테리아를 살균하는데 기본적인 것으로 사용된다. 눈과 관련된 수술에서 요오드는 내안구염의 발달을 피하는 데에 중요한 역할을 한다. 내안구염의 원인에는 봉합선 없는 상처 클로저, 수술 시 항생제와 포비돈 요오드의 부족, 박테리아 감염 등의 넓은 범위가 존재한다. 수술 전과 수술 후에 일관적인 포비돈 요오드의 사용은 내안구염의 위험을 줄이는데 중요한 역할을 한다. 불행히도 내안구염의 낮은 발생은 효과적인 양을 측정하기에 어렵다. 같은 강도의 요오드에서 많은 양의 요오드가(5%) 몇 방울의 요오드보다 결막의 군체 형성을 줄이는데 더 효과적인 것으로 보인다.

 

포비돈 요오드의 감염을 예방하는 역할은 내안구염을 방지하는 것을 넘어선다. 대부분의 병원에서 포비돈 요오드는 매우 영향 높은 식이요법으로 사용된다. 조절된 실험에서 포비돈 요오드 1.25%가 네오마이신-폴리믹신-B-그라미시딘과 같이 세균 결막염에 효과가 있다는 것을 알 수 있었다. 비록 항생제와 요오드 모두 질병의 임상적인 과정을 줄이지는 못했지만, 바이러스성 결막염을 치료하는 데에도 효과가 있었다. 항생제가 각막 궤양에 가장 효과적인 치료제이지만, 포비돈 요오드 용액은 더 고집스러운 경우의 효과적인 부속 치료로 제안되었다. 배양된 사람의 각막 상피세포에서 포비돈 요오드는 과산화수소, 염화 벤즈알코늄보다 더 높은 항균성 활동과 더 낮은 세포독성을 보이며 콘텍트 렌즈의 살균제로서의 사용이 제안되었다. 포비돈 요오드는 또한 신생아 안염의 예방제에 사용될 수도 있고 또한 금속단백질분해효소 활동을 줄여서 치료되지 않는, 만성적 상처들의 치료가 가능할 수도 있다.

 

포비돈 요오드를 평가하는 데 있어 저서들이 모두 공감하는 것이 있다면 포비돈 요오드가 내안구염을 포함한 수술 중 감염을 줄이는 데 중요하다는 것이다. 곧 우리는 표비돈 요오드의 높은 향균 활설과 낮은 세포독성 결과를 이용한 콘텍트렌즈 세정제, 보존용액, 피부, , 눈을 위한 항-감염약을 볼 수 있을 것이다.

 

 



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Iodine: An Elemental Force Against Infection

 

Mark B. Abelson, MD, CM, FRCSC, 5/1/2009

Joseph Capriotti, MD, Aron Shapiro and Lauren Lilyestrom

http://www.reviewofophthalmology.com/content/d/therapeutic_topics/i/1216/c/22903/

 

The burnt-orange color of the surgical scrub made with polyvinylpyrrolidone-iodine, or povidone-iodine (PVP-I) for short, is easily recognized by the average patient as an antimicrobial precaution. But even this common polymer complex harbors some secrets and intriguing chemical properties, all of which can influence its antiseptic potential. In this article, we'll delve into these hidden aspects of the compound and explain how they can be best put to use in the prevention of infection.


The Halogen Family
Within a periodic group (a.k.a. column, or family), all the elements share similar features of their outermost electron shell. The halogen family, of which iodine is a member, is distinguished from other elemental families in that its constituent elements have seven valence electrons, one short of a stable octet. As a result, they seek to acquire the final electron from the surrounding molecules, making them potent disruptors of biological activity. This intrinsic high electronegativity prevents halogens from existing in nature as single elements, and most can exist only as divalent molecular compounds, as components of organohalogen complexes or as ionic salts.

 

Iodine's location at the bottom of the halogen column on the period table helps explain its reduced, yet potent, reactivity and increased biocompatibility, since the atomic radius, number of electron shells and the size of the electron cloud increase for each element as you travel down a family on the periodic table. Valence electrons in such elements reside farther away from nucleus, reducing the element's electronegativity and, therefore, its reactivity.


The antimicrobial abilities of the halogens are rooted in their reactivity. Fluorine, for example, is a highly corrosive and toxic gas but, when reduced, its usability expands. The cavity protection afforded by fluoride is the result of fluoride promoting the formation of harder tooth enamel as well as its disruption of bacterial metabolism.1 The next two halogens, chlorine and bromine, are routinely used as disinfectants and bleaching agents, albeit in minute quantities.


Iodine is the least reactive halogen, the most biologically compatible, and is essential for the production of thyroid hormones. Like all halogens, it's seldom found in nature unless compounded or ionized. PVP forms a polymeric complex with elemental iodine that improves tolerability, stability and solubility in water. Free iodine is delivered from the PVP-I complex where it is carried in a less-irritating form. It's this delivery of free iodine that provides for the rapid microbicidal activity of PVP-I. In-vitro analysis paradoxically suggests that solutions with a lower concentration may be more effective than those with higher concentrations. This behavior is likely explained by the ability of less-concentrated solutions to deliver a higher concentration of free iodine outside the PVP-I complex due to kinetic factors that govern the intrinsic coiling and hydration dynamics of the PVP polymer itself. Numerous studies have attempted to find the most effective concentration of PVP-I, as well as the best method of application, but are hindered by many variables and clinically vague endpoints. As biochemists continue to unravel the activity of PVP-I, we're left to decipher the most effective method to use this indispensable surgical tool.


Lugol's Solution

Although iodine the element wasn't isolated until the 19th century, the antimicrobial properties of iodine-containing substances, particularly seaweed, were well-known and utilized long before: Aristotle's pupil Theophrastus described the pain relief provided by seaweed for wounds from sunburns.2 Iodine was first isolated in France in 1811, while making gunpowder to support the Napoleonic Wars. Within a decade, iodine had found a medicinal use in treating goiter.3 A French doctor, Jean Guillaume Auguste Lugol developed an iodine solution that he unsuccessfully used to treat tuberculosis lesions.
His aqueous solution, Strong Iodine Solution USP XXIII, is still used today for such varied applications as cell staining, antisepsis and as an aquarium supplement.


As a bactericidal agent, iodine penetrates bacterial cell walls, and although its precise killing mechanism is uncertain due to its extensive halogen reactivity, it's likely related to retardation of bacterial protein synthesis, disruption of electron transport, DNA denaturation or membrane destabilization. Over its hundreds of years of use, iodine hasn't elicited bacterial resistance, a trait that's due perhaps to its broad mechanism of action: It may have too many mechanisms for bacteria to adapt to. Iodine serves to poison the electron transport chain that all living cells use to produce energy. Although there may be some way for a cell to develop resistance by preventing contact with extracellular iodine, it is difficult to imagine what form such a mutation could take. To develop resistance to electron transport, the cell would need to evolve properties that would no longer be consistent with the definition of living organisms.

Lugol's 5% iodine/10% potassium iodide solution contains a high level of free molecular iodine and is therefore highly potent and must be used with caution for fear of staining and toxicity. Also, it shouldn't be applied to open wounds, as strong iodine solutions can cause unpleasant stinging and allergic skin reactions. In 2007, the usefulness of iodine crystals in methamphetamine production became apparent. The sale of iodine crystals and strong iodine solutions (greater than 2.2%) is now regulated by the Drug Enforcement Administration, and records must be kept detailing the amount sold and the address of the purchaser.4 Iodophor solutions such as PVP-I, whose complexed iodine prevents its extraction by clandestine drug operations, are exempt from the regulation.5

 
Maximizing Efficacy

Iodine is the only agent that is consistently active against gram positive and gram negative bacteria, spores, amoebic cysts, fungi, protozoa, yeasts, drug-resistant bacteria such as MRSA3 and viruses.

 

Interest is keen, therefore, to minimize its side effects and maximize its killing efficacy.In-vitro analysis of PVP-I reveals that dilution of PVP-I solutions produce surprising results, with dilutions from 1:2 to 1:100 producing a more rapid kill of S. aureus and M. chelonae than stock 10% solution.11 The chemistry reveals that the amount of free iodine increases until an approximate 0.1% dilution is reached; thereafter, the solution behaves as a non-iodophoric aqueous solution (e.g., iodine-water or iodine-alcohol solutions) with a much slower killing rate.

 

Ocular Use

In the United States, surgical prep with a PVP-I solution is considered the standard of care before any surgery as a means of reducing bacterial load around the surgical site. In the case of ophthalmic surgeries, PVP-I is thought to be instrumental in avoiding the development of endophthalmitis. Endophthalmitis has a broad range of possible causes, from sutureless wound closures, lack of perioperative antibiotics and PVP-I, to initial bacterial load. In the United States, Consistent and pervasive pre- and postoperative use of PVP-I solutions is believed to be one of the primary factors in minimizing the risk of endophthalmitis.17


Unfortunately, the low incidence of endophthalmitis infections makes research into effective preventive measures difficult. It appears that a flush with povidone iodine (e.g., 5%) is more effective at reducing conjunctival colonization than several drops of the same strength solution.

 

 The efficacy of PVP-I at reducing the risk of infection extends beyond endophthalmitis. In general hospital admissions, PVP-I is part of a highly effective regimen.19 A controlled trial also revealed that q.i.d. povidone-iodine 1.25% was as effective as neomycin-polymyxin-B-gramicidin for treating bacterial conjunctivitis. It was also as effective at treating viral conjunctivitis, though neither the antibiotic nor the povidone solution reduced the clinical course of the disease.20 While antibiotics are the most effective treatment for corneal ulcers, PVP-I solutions have been suggested as a useful adjunctive therapy for more stubborn cases.21 For cultured human corneal epithelial cells, PVP-I demonstrates higher antimicrobial activity and less cytotoxicity than hydrogen peroxide, polyhexamethylene biguanide and benzalkonium chloride, suggesting a potential use as a contact lens disinfectant.22 It also can be used as a prophylactic agent against ophthalmia neonatorum,23 and may even facilitate wound healing in chronic, non-healing wounds through a reduction in metalloprotease activity.24


If there's one thing the literature agrees on with regard to PVP-I, it's that it's vital in reducing the risk of intraoperative infections, including endophthalmitis. PVP-I's ability to indiscriminately reduce bacterial and microbial flora certainly offers an invaluable and impressive line of defense, despite the quarrels over the most effective solution and dilution for it. Soon, we may see PVP-I's antimicrobial activity and low cytotoxicity result in its use in contact lens solutions, preservatives and novel anti-infectives for the skin, ear and eye.

 

.10 In-vitro analysis of PVP-I reveals that dilution of PVP-I solutions produce surprising results, with dilutions from 1:2 to 1:100 producing a more rapid kill of S. aureus and M. chelonae than stock 10% solution.11 The chemistry reveals that the amount of free iodine increases until an approximate 0.1% dilution is reached; thereafter, the solution behaves as a non-iodophoric aqueous solution (e.g., iodine-water or iodine-alcohol solutions) with a much slower killing rate.

 

 

1. Marquis RE, Clock SA, Mota-Meira M. Fluroide and organic weak acids as modulators of microbial physiology. FEMS Microbiol Rev 2003;26:5:493-510.

2. Selvaggi G, Monstrey S, Van Landuyt K, et al. The role of iodine in antisepsis and wound management: A Reappraisal. Acta Chir Belg 2003;103:2 1-247.

3. Gottardi W. Iodine and Iodine Compounds. In: Block S, ed. Disinfection, Sterilization, and Preservation. Philadelphia: Lea & Febiger, 1991:159-183.

4. National Drug Intelligence Center. Information brief: Iodine in Methamphetamine Production. Document ID 2002-L0490-002. Publication date July 2002. Available at http://www.usdoj.gov/ndic/pubs1/1467/index.htm. Accessed 17 Feb 2009.

5. Drug Enforcement Administration. 21 CFR Parts 1309 and 1310. Changes in the regulation of iodine crystals and chemical mixtures containing over 2.2 percent iodine. Available at http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/rules/2007/fr0702.htm. Accessed 27 February 2009.

6. Hickey J, Panicucci R, Duan Y, et al. Control of the amount of free molecular iodine in iodine germicides. J Pharm Pharmacol 1997;49:12:1195-9.

7. Isenberg SJ, Apt L. The ocular application of povidone-iodine. Community Eye Health 2003;16:46:30-1.

8. Benevento WJ, Murray P, Reed CA, Pepose JS. The sensitivity of Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, and herpes simplex type II to disinfection with povidone-iodine. Am J Ophthalmol 1990;109:32933.

9. Solka D, Hermonat PL. Inactivation of papillomavirus by low concentrations of Povidone-iodine. Sex Transm Dis 1995;22:224.

10. Duan Y, Dinehart K, Hickey J, et al. Properties of an enzyme-based low level iodine disinfectant. J Hosp Infect 1999;43:219-29.

11. Berkelman RL, Holland B, Anderson RL. Increased bactericidal activity of dilute preparations of povidone-iodine solutions. J Clin Microbiol 1982;15:4:635-9.

12. Gottardi W. The influence of the chemical behaviour of iodine on the germicidal action of disinfectant solutions containing iodine. J Hosp Infect 1985;6(Suppl):1-11.

13. Zamora JL, Price MF, Chuang P, Gentry LO. Inhibition of povidone-iodine's bactericidal activity by common organic substances: An experimental study. Surgery 1985;98:1:25-9.

14. Ferguson AW, Scott JA, McGavigan J, et al. Comparison of 5% povidone-iodine solution against 1% povidone-iodine solution in preoperative cataract surgery antisepsis: A prospective randomized double blind study. Br J Ophthalmol;2003;87:163-7.

15. Roberts SM, Severin GA, Lavach JD. Antibacterial activity of dilute povidone-iodine solutions used for ocular surface disinfection in dogs. Am J Vet Res 1986;47:6:1207-10.

16. Grimes SR, Hollsten D, Nauschuetz WF, et al. Effect of povidone-iodine irrigation on the preoperative chemical preparation of the eye. Mil Med 1992;157:3:111-3.

17. Thoms SS, Musch DC, Soong HK. Postoperative endophthalmitis associated with sutured versus unsutured clear corneal cataract incisions. Br J Ophthalmol 2007;91:6:728-30.

18. Safar A, Dellimore MC. The effect of povidone-iodine flush versus drops on conjunctival colonization before intravitreal injections. Int Ophthalmol 2007;27:307-12.

19. Buehlmann M, Frei R, Fenner L, et al. Highly effective regimen for decolonization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus carriers. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:510-6.

20. Isenberg SJ, Apt L, Valenton M, et al. A controlled trial of povidone-iodine to treat infectious conjunctivitis in children. Am J Ophthalmol. 2002;134:681-8.

21. Hale LM. The treatment of corneal ulcer with povidone-iodine (Betadine). NC J Med 1969;30:2:54-6.

22. Yanaia R, Yamadaa N, Uedaa K, et al. Evaluation of povidone-iodine as a disinfectant solution for contact lenses: Antimicrobial activity and cytotoxicity for corneal epithelial cells. Cont Lens Ant Eye 2006;29:2:85-91

23. Najafi RB, Samani SM, Pishva N, Moheimani F. Formulation and clinical evaluation of povidone-iodine ophthalmic drop. Iranian J Pharm Res 2003;2:157-60.

24. Eming SA, Smola-Hess S, Kurschat P, et al. A novel property of povidone-iodine: Inhibition of excessive protease levels in chronic non-healing wounds. J Invest Derm 2006;126:2731-3.

25. Gregory T, Rael LT, Bar-Or R, et al. Mechanisms of delayed wound healing by commonly used antiseptics. J Trauma 2009;66:1:82-91.

 

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